وفي الخامسة والعشرين من عمره الشريف، ذهب بتجارة إلى الشام لخديجة بنت خويلد (رضي الله عنها)، حيث كانت خديجة امرأة ذات جمال وشرف وثروة، وقد اعتادت أن تضارب الرجال، بأجر تجعله لهم، وحين ذاع صيت المصطفى (صلّى الله عليه وآله)، بين الناس، وعرفت بصدقه وأمانته وكرم أخلاقه، واستقامة سلوكه، عرضت عليه خديجة أن يخرج لها بتجارة إلى الشام وضاربته بأجر أكثر من سابقيه من الرجال، فخرج في قافلة لها بصحبة غلامها ميسرة، فباعا وابتاعا وعادا وافرين، (عاد وافرا: عاد وقد ربح) وراح ميسرة يحدث خديجة عن شمائل محمد (صلّى الله عليه وآله)، وسمو أخلاقه، فوقع في نفسها حب الرسول (صلّى الله عليه وآله) وأنه أهل لأن يكون لها زوجاً، فأرسلت إليه نفيسة بنت منبه